خلاصه فارسي
زمينه و اهداف: ليکن پلان يک بيماري التهابي نسبتا شايع با اتيولوژي نامعلوم است و خصوصا نوع اولسراتيو آن بعنوان يک بيماري پيش بدخيم شناخته مي شود.اما علي رغم اين مورد، هنوز درمان شناخته شده اي براي آن وجود ندارد.يکي از داروهاي جديدي که نظر برخي از محققين را به خود جلب کرده است داروي مايکو فنولات مفيتيل Mycophenolate Mofetil(MMF) مي باشد.تاثير اين دارو به صورت خوراکي بر روي برخي بيماريها نظير پمفيگوس ،پمفيگوئيد ،بيماري کراون ،پسوريازيس،لوپوس اريتماتوز، ليکن پلان اروزيو پوستي قبلا بررسي شده است.اما تا کنون پژوهشي در زمينه تاثير شکل مخاط چسب آن روي ليکن پلان دهاني اولسراتيو انجام نشده است.لذا در اين پژوهش تاثير درماني داروي مايکوفنولات مفيتيل مخاط چسب بر روي اندازه زخم و درد و سوزش بيماران مبتلا به ليکن پلان اروزيو دهاني بررسي گرديد.
مواد و روش کار:دراين مطالعه کارآزمايي باليني ابتدا تعداد 27نفراز بيماران مبتلا به ليکن پلان دهاني مراجعه کننده به بخش بيماريهاي دهان و فک و صورت دانشکده دندانپزشکي تبريزکه تمايل به همکاري داشتند انتخاب شدند. از بين اين بيماران 10 نفر داراي زخم اولسراتيو دو طرفه بودند و بصورت موردي-شاهدي دوسوکور وارد مطالعه شدند(گروه اول). در 17 نفر ضايعه دو طرف همسان و همخوان نبوده و فقط داراي زخم اولسراتيو يک طرفه بودند و بصورت قبل و بعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).سپس در گروه اول براي هربيماربه مدت 4 هفته روزانه دوبار داروي”مخاط چسبMMF دو درصد” در يک سمت و مخاط چسب بدون دارو در سمت ديگرتجويزگرديد.در گروه دوم فقط از داروي مخاط چسب MMFبر روي زخم به ترتيب مذکور استفاده شد. ميزان سوزش ضايعات توسط معيارVAS(Visual Analogue Scale) ، اندازه ضايعات به وسيله کوليس ديجيتال،در ابتداي درمان و در طي چهار هفته درماني بصورت هفتگي اندازه گيري وثبت شده وتغييرات آنها بررسي گرديد. در طي درمان 2نفر از گروه اول و 2 نفر از گروه دوم به علت بعد مسافت و عدم توانايي براي رفت و آمد در طول پيگيري هاي هفتگي،تمايل به همکاري نداشتند و لذا از مطالعه خارج شدند. داده هاي بدست آمده از مطالعه با استفاده از نرم افزار آماريSPSS v.16 و روش آماري paired t-test مورد بررسي قرار گرفت.
يافته ها :در گروه اول در سمت مورد در ابتدا وانتهاي درمان از لحاظ ميزان سوزش(P value=0/012)و از لحاظ اندازه زخم (P value= 0/004)تفاوت معني دار بوده است. در سمت شاهد، در ابتدا وانتهاي درمان از لحاظ ميزان سوزش (P value=0/048)تفاوت معني دار بوده ولي از لحاظ اندازه زخم (P value= 0/21)تفاوت غير معني دار بوده است. در مقايسه سمت مورد و شاهد در گروه اول، از لحاظ اندازه زخم ،در هفته چهارم، اختلاف معني دار شد.در گروه دوم نيز در ابتدا وانتهاي درمان هم از لحاظ ميزان سوزش (P value=0/004)و هم از لحاظ اندازه زخم (P value = 0/002)تفاوت معني دار بوده است.در هر دو گروه در پي گيري هاي هفته اول تا سوم از لحاظ ميزان سوزش و اندازه زخم، تفاوت معني داري وجود نداشت و تفاوت ها در هفته چهارم معني دار شدند. هيچ عارضه جانبي دارويي از سوي بيماران گزارش نشد.
نتيجه گيري:داروي مخاط چسب مايکوفنولات مفيتيل 2درصد در کاهش علائم باليني ليکن پلان دهاني اولسراتيو(شامل اندازه زخم و درد و سوزش)موثر است و اين تاثير وابسته به طول مدت درمان مي باشد.
کلمات کليدي: ليکن پلان اولسراتيو، مايکوفنولات مفيتيل، مخاط چسب، درد و سوزش
فصل اول
مقدمه

ليکن پلان يک ضايعه ايمونولوژيک مزمن وشايع درپوست،مخاط،ناخن و فوليکولهاي مو مي باشد(1) که طي آن لنفوسيتهايT خود واکنشي برعليه آنتي ژنهاي لايه بازال مخاط فعال شده، موجب دژنراسيون آن مي شوند.اين ضايعه مي تواند از يک التهاب خفيف تا تخريب اپي تليوم و ايجاد زخم هاي دردناک پيش برود(2) ولي تاکنون روشي براي درمان کامل آن يافت نشده است. شايعترين داروهاي مورد استفاده براي اين ضايعه کورتيکوستروئيدهاي موضعي و سيستميک هستند(3). ميزان شيوع نوع دهاني بيماري از 5/0تا 2/2 درصد متغير است.ليکن پلان دهاني (Oral Lichen Planus=OLP) شامل دو جزء سفيد و قرمز مي باشد. اجزاء سفيد و قرمز ضايعه مي توانند به اشکال شبکه اي، پاپولر، پلاک مانند، بولوز، اريتماتوز و زخمي باشند(2).لنفوسيتهايTفعال در پاتوژنز بيماري ليکن پلان نقش اساسي دارندو با انفيلتراسيون لنفوسيتي موجب تخريب کراتينوسيتهاو تشکيل ضايعات مخاطي مي شوند. دارويMycophenolate Mofetil(MMF) که بطور گسترده در بيماران داراي پيوند اعضا جهت جلو گيري از رد پيوند استفاده ميشوديک داروي ايمنو ساپرسيو بوده و عملکرد لنفوسيتهايT را بطوراختصاصي مهار مي کند(4).
مايکوفنولات مفيتيل(MMF) پيش داروي مايکوفنوليک اسيد(MPA) مي باشد که مهار کننده غير رقابتي برگشت پذير آنزيم Inosine Monophosphate Dehydrogenase(IMPDH) است.اين آنزيم نقش کليدي در سنتز مجددde novo)) نوکلئوتيد گوانوزين دارد و مهار شدن آن موجب کاهش نوکلئوتيدهاي گوانوزين و افزايش نوکلئوتيدهاي آدنوزين گرديده و متعاقبا سنتزDNA و تکثير سلولي مهار مي شود.بدليل وابستگي لنفوسيتهاي فعال به مسير سنتزde novo،مايکو فنوليک اسيد اثر سيتو استاتيک قابل توجهي بر روي آنها دارد. اين دارو تاکنون در درمان انواع بيماريهاي پوستي از جمله ليکن پلان پوستي وبيماريهاي روماتو ئيدي خود ايمني بويژه لوپوس موفق ظاهر شده است(5). اخيرا از اين دست داروهاي ايمنو ساپرسيو در جهت تقليل دوز و در نتيجه کاهش عوارض داروهاي کورتيکوستروئيدي در درمان بيماريهاي وزيکولوبولوز خودايمني استفاده ميشود(6).
فرم خوراکي اين دارو در درمان پمفيگوس ولگاريس،پمفيگوئيد بولوز ،پمفيگوس فولياسه ،بيماري کراون و پسوريازيس استفاده شده و آن را دارويي مطمئن وکاملا موثر دانسته اند (7). در پژوهشي کارآيي قطره چشمي1درصد MMF را در مطالعات حيواني مورد بررسي قرار داده اند و استفاده موضعي از اين دارو را پس از عمل پيوند قرنيه مفيد دانسته اند(8). استفاده از MMF خوراکي ،موجب کاهش علايم ليکن پلانوپيلاريس مقاوم به درمان،به ميزان 83 درصد شده است(9)و در بهبودي کامل ضايعات ليکن پلان اروزيو پوستي موثر گزارش شده است (4). در يک بيمار مبتلا به ليکن پلان دهاني مقاوم به درمان،استفاده از داروي MMF خوراکي ابتدا به صورت ترکيبي با سيکلوسپورين و سپس به مدت دو ماه روزانه دو گرم و دو ماه بعدي روزانه 5/1گرم، سبب بهبودي کامل در نواحي اولسراتيو ضايعات ليکن پلان شده است(10).
MMF در مقايسه با ساير داروهاي ايمنوساپرسيو عوارض جانبي کليوي،کبدي و عصبي بسيارکمتري داردو بخوبي در درمانهاي پوستي تحمل شده است (11)و بروز عوارض جانبي کوتاه مدت يا بلند مدت بجز اندکي واکنش گوارشي گزارش نشده است(4)که البته تمامي اين عوارض مربوط به فرم خوراکي اين دارو مي باشد. با اين وجود با توجه به شرايط ويژه دهان مانند حضور بزاق وعدم امکان دسترسي راحت به تمامي ضايعات،در اين مطالعه از روش دارو رساني مخاط چسب دهاني مايکو فنولات مفيتيل بهره گرفته شده است که با افزايش مدت زمان تماس دارو با ناحيه مورد نظر موجب ايجاد مدت زمان کافي براي جذب دارو در محل مي شود و همچنين قابليت ايجاد غلظتهاي بالايي از دارو را در محل مورد نظر فراهم مي کند.ضمنا به علت عدم تاثير دارو روي بافتهاي سالم اطراف محل درگيري،عوارض جانبي روي بافتهاي سالم ايجاد نمي کند.مهمتر اينکه بدليل تمرکز دارو در ناحيه آسيب ديده، دوز بسيار کمتري از دارو بکار مي رود.تمامي اين موارد ازمزاياي آن بر ساير روشهاي دارو رساني مشابه نظير محلولها، ژل ها، پمادها و اسپري هاي دهاني ميباشد(12).
لذا با توجه به موثر بودن MMF بر روي ليکن پلان و اثرات جانبي اندک گزارش شده از MMF و همچنين مزاياي استفاده از روش دارو رساني مخاط چسب ، هدف از اين بررسي استفاده از فرم مخاط چسب (mucoadhesive) داروي مايکوفنولات مفيتيل براي اولين بار، در کاهش علائم ضايعات ليکن پلان دهاني مي باشد که در يک نمونه از جامعه ايراني مورد ارزيابي قرار مي گيرد.
فرضيات طرح :
مايکوفنولات مفيتيل مخاط چسب بر روي سوزش و اندازه ضايعات ليکن پلان اولسراتيو تاثيري ندارد.

اهداف طرح :
الف) هدف كلي طرح :
بررسي تاثير داروي مخاط چسب مايکوفنولات مفيتيل در تخفيف علايم ليکن پلان اولسراتيو دهاني
ب) اهداف اختصاصي طرح :
1)تعيين اثر مخاط چسب حاوي مايکوفنولات مفيتيل در کاهش سوزش ضايعات ليکن پلان اولسراتيو دهاني
2)تعيين اثر مخاط چسب فاقد مايکوفنولات مفيتيل در کاهش سوزش ضايعات ليکن پلان اولسراتيو دهاني
3) تعيين اثر مخاط چسب حاوي مايکوفنولات مفيتيل دراندازه ضايعات ليکن پلان اولسراتيو دهاني
4) تعيين اثر مخاط چسب فاقد مايکوفنولات مفيتيل دراندازه ضايعات ليکن پلان اولسراتيو دهاني
5)مقايسه موارد 1با2 و 3با4
ج)اهداف کاربردي طرح:
نتايج پژوهش حاضر مي تواند در تحقيقات بعدي در زمينه معرفي يک داروي موثر و کم ضرر در درمان ليکن پلان دهاني اولسراتيو کاربرد داشته باشد..
تعريف واژه هاي اختصاصي:
مايکوفنولات مفيتيل(mycophenolate mofetil): يک داروي ايمونو ساپرسيو و پيش ساز اسيد مايکو فنوليک مي باشد که موجب مهار شدن آنزيمIMPDH شده وبا توقف توليد پورين ها که براي رشد لنفوسيتهايT و B ضروري است ،بطور برگشت پذير سيستم ايمني را مهار مي کند .اين دارو بطور گسترده در درمان بيماريهاي خود ايمني مورد استفاده قرار مي گيرد (13).
مخاط چسب (mucoadhesive):عوامل مخاط چسب معمولا از پليمرهاي حاوي هيدروژن باندشونده ساخته ميشوند که مي توانند در فرمولاسيون مرطوب و يا خشک براي اهداف دارورساني به مخاط بيولوژيکي مورد استفاده قرار گيرندو براي چسبيدن به رطوبت کافي نيز نياز دارند (14).

فصل دوم
مروري بر متون

براي نخستين بار Erasmus Wilsonپزشک انگليسي در سال 1869نام عجيب” ليکن پلان(lichen planus )”را براي توصيف اين ضايعه به کار برد.” ليکن” به معني گياهان ابتدايي متشکل از همزيستي قارچ وجلبک مي باشدو “پلانوس” به معني مسطح است.احتمالاً ويلسون اين ضايعات پوستي را آن قدر شبيه رويش ليکن ها روي صخره مي دانسته است که چنين نامگذاري را انجام داده است.
ضايعات دهاني ليکن پلان بسيار متنوع اند وتقريبا در تمام مدت بيماري باقي مي مانند.اهميت اين بيماري به علت ميزان بروز،شباهت آن به ساير بيماريهاي پوستي -مخاطي و طبيعت معمولاً دردناک آن است(15).
اين بيماري زير مجموعه اي از واکنشهاي ليکنوئيد دهاني است.اين واکنشها به 4دسته تقسيم بندي مي شود:
* ليکن پلان دهانيOral Lichen Planus (OLP)
* واکنشهاي تماسي ليکنوئيد (LCRs) Lichenoid Contact Reactions
* بثورات داروئي ليکنوئيد Drug Induced Lichenoid Reactions (DILRs)
* واکنشهاي ليکنوئيدي بيماري پيوند عليه ميزبان Graft Versus Host Disease (GVHD)
آزمايشات هيستوپاتولوژيک قادر به افتراق بين واکنشهاي ليکنوئيدي مختلف نيستند اما براي تمايز بين واکنشهاي ليکنوئيد و ساير وضعيتهاي پاتولوژيک مخاط دهان مي توانند مورد استفاده قرار گيرند(2).
اپيدميولوژي
اکثر بيماران مبتلا به ليکن پلان بالغين ميانسال هستند و ميانگين سني آنها در زمان تشخيص55 سال است. اين بيماري در کودکان نادر است و در زنان 2/3 برابر بيشتر از مردان ديده ميشود(16).
ميزان شيوع گزارش شده براي OLP از2/2-5/0 درصد متغير است که به احتمال زياد،تخميني کمتر از حد واقعي است،زيرا ضايعات کوچک به سادگي ممکن است مورد چشم پوشي واقع شوند.در ميان بيماران مراجعه کننده،نسبت زنان بيشتر از مردان است ولي اين مسئله در مورد عموم مردم صادق نيست(2) .
اتيولوژي و پاتوژنز
با وجودي که اتيولوژي OLPشناخته نشده است،عواملي چون ديابت،استرس،تروما،ازدياد حساسيت به فلزات وداروها مي توانند از کوفاکتورهاي ايجاد کننده آن باشند.ارتباط بين OLPو ويروس هپاتيت Cدرجمعيت ژاپن و برخي کشورهاي مديترانه مشخص شده است که ميتواند در ارتباط با تنوع ژنتيکي بين کشورها باشد.
ليکن پلان شاخه وسيعي از بيماريهاي ايمني تحت عنوان ضايعات ليکنوئيدي است بنا بر اين تشابهات کلينيکي وهيستولوژي متعددي بين ليکن پلان و درماتوز ليکنوئيد،استوماتيت داروئي و برخي اختلالات اتوايميون و واکنش پيوند عليه ميزبان(GVHD)وجود دارد(2).
مشخصات هيستوپاتولوژيک بيماري،نقش اوليه سيستم ايمني در بروز ليکن پلان را تائيد ميکند.ارتشاح نواري شکلي که سلولهاي غالب آن لنفوسيتهايTوماکروفاژها مي باشند و دژنراسيون لايه بازال توسط سلولهاي Tسايتوتوکسيک که بعنوان دژنراسيون آبکي(liquefaction degeneration)شناخته مي شود بعنوان تظاهري از نقش سيستم ايمني با واسطه سلولي در پاتوژنز OLPتفسير ميشوند. به جهت ناشناخته بودن عامل آنتي ژنيک محرک بيماري،بسياري از محققان پاتوژنز خودايمني را براي آن پيشنهاد مي کنند.از طرفي همراهي ليکن پلان با بيماريهاي خودايمني،تظاهرات مشابه در بيماري پيوند عليه ميزبان وکاهش تحمل نسبت به آنتي ژن خودي،نظريه اتوايميون بودن اين بيماري را تائيد مي کنند.لنفوسيتهاي Tخودواکنشي قادر به تمايز آنتي ژن هاي خودي و بيگانه نيستندو احتمالاً در بروز OLPاهميت داشته باشند(17).اما به نظر مي رسد تنها يک پپتيد واحد نمي تواند تحريک پاسخ ايمني را برانگيزد،بلکه بر اساس اختصاصيت لنفوسيت Tتحريک شده چندين پپتيد اين عمل را انجام مي دهند. در نتيجه ارائه يک عامل اتيولوژيک منفرد براي ليکن پلان،بسيار دشوار است(2).
يافته هاي باليني
تظاهرات پوستي ليکن پلان فقط در 30-10درصد افرادي که علائم دهاني دارند بروز مي کند (18).در حاليکه تقريبا دوسوم بيماراني که ليکن پلان پوستي دارند ضايعات دهاني نيز خواهند داشت(15).
نماي کلاسيک ضايعات پوستي بصورت پاپولهاي ارغواني و خارش دار با قله مسطح است که معمولا درناحيه تنه و محل خميدگي اندامها ظاهر مي شوند و در صورت خارانده شدن توسط بيمار درد شديدي ايجاد مي کنند.در معاينه کلينيکي سطح اين پاپولها شبکه اي از خطوط نازک و سفيد رنگ تورمانندي ديده ميشود که خطوط ويکهام نام دارند. نواحي ديگر خارج دهاني که درگير مي شوند ناخنها و اندام تناسلي زنانه ومردانه هستند(16).نزديک به 20درصد زنان مبتلا به ليکن پلان دهاني داراي درگيري ژنيتال نيز ميباشند اما در مردان درگيري همزمان اين دو ناحيه ناشايع است.در برخي بيماران ليکن پلان مري نيز همزمان رخ مي دهد که موجب ديسفاژي يا اختلال در بلع مي شود(2).
ليکن پلان دهاني (OLP)از نظر نماي باليني براساس شکل ظاهري نواحي سفيد و قرمز آن به انواع زير تقسيم بندي مي شود: رتيکولر،پاپولر،پلاک مانند،بولوز،اريتماتوز و اولسراتيو
براي تثبيت تشخيص ليکن پلان دهاني،حضور اشکال رتيکولر يا پاپولر ضروري است،اگر علاوه بر آنها نواحي پلاک مانند،بولوز،اريتماتوز يا زخمي نيز وجود داشته باشند ليکن پلان بر اساس آنها نامگذاري مي شود.تظاهرات باليني متفاوت ليکن پلان دهاني متناسب با ميزان التهاب زيراپي تليالي است.التهاب خفيف ممکن است اپيتليوم را به توليد هايپرکراتوز تحريک نمايد،درحالي که التهاب شديدتر منجر به تخريب نسبي ياکامل اپي تليوم خواهد شد که از نظر هيستولوژيکي بصورت آتروفي،اروزيون يا زخم مشاهده ميشود.اين مسئله با اين حقيقت که اکثر ضايعات اريتماتوز و زخمي بوسيله ساختارهاي پاپولر يا رتيکولر احاطه شده اند،تاييد مي شود. در مواردي که قسمت مرکزي ضايعه متشکل از يک روند التهابي شديد باشددر حاليکه قسمت محيطي کمتر تحت تاثير قرار گرفته وسلولهاي اپيتليال آن توانايي واکنش بصورت هايپرکراتوز را داشته باشند، ممکن است يک گراديان التهابي تشکيل شود(2).
نوع رتيکولر(شکل 1-2) شايعترين فرم ليکن پلان مي باشد که مشخصه آن خطوط يا نوارهاي باريک و سفيدي(خطوط ويکهام) است که به شکل شبکه اي يا حلقوي آرايش يافته اند.شايعترين محل درگيري مخاط باکال است.اين خطوط عمدتا بطور قرينه و دوطرفه در مخاط باکال ايجاد ميشوند،همچنين برروي زبان وبه طور ناشايعتردر لثه ها و لبها ديده مي شوند.تقريبا تمامي سطوح مخاطي بدن ميتوانند علائم ليکن پلان را بروز دهند.اين فرم ليکن پلان کمترين علائم کلينيکي را داشته و بطور تصادفي کشف مي شود.

شکل1-2 : ليکن پلان رتيکولر
نوع پلاک مانند(شکل 2-2) ليکن پلان تظاهر کلينيکي مشابه لکوپلاکيا دارد با اين تفاوت که بصورت چندکانوني ديده ميشود.سطح پلاک مي تواند از حالت کمي برجسته تاصاف ويک دست متغير باشد.محل اوليه بروز اين ضايعه در دهان سطح پشتي زبان و مخاط باکال است(15).اين نوع از ليکن پلان اغلب در سيگاريها مشاهده مي شود و بدنبال قطع استعمال سيگار ناپديد شده ،به نوع رتيکولر تبديل مي گردد.برخي گزارشات علمي از اين فرضيه حمايت مي کند که ليکن پلان پلاک مانند،بيشتر از ديگر ضايعات ليکن پلان بهSCCتبديل ميشود.بطور معمول انواع رتيکولر،پاپولر و پلاک مانند ليکن پلان بدون علامتند هر چند بيماران ممکن است احساسي از زبري را تجربه کنند(2).

شکل2-2 : ليکن پلان پلاک مانند
نوع پاپولر (شکل3-2)معمولا در مراحل اوليه بيماري حضور دارد.از نظر باليني به واسطه نقاط سفيد کوچکي مشخص ميشود که در اکثر مواقع با فرم رتيکولر مخلوط شده است.گاهي اوقات اجزاي پاپولر به عنوان بخشي از روند طبيعي با خطوط سفيد ادغام مي شوند(2).

شکل3-2 : ليکن پلان پاپولر
نوع اريتماتوز يا آتروفيک(شکل4-2) بصورت يک ناحيه قرمز رنگ با خطوط بسيار نازک سفيد ديده مي شود.ممکن است همراه با انواع رتيکولر و اروزيو ليکن پلان باشد.نسبت نواحي کراتينيزه به نواحي آتروفيک از ضايعه اي به ضايعه ديگر متفاوت است. لثه چسبنده ، شايعترين محل درگيري در اين نوع است و اغلب هر 4کوادرانت دنداني را در گير ميکند (Desquamative Gingivitis).بيماران معمولا از سوزش و حساسيت وناراحتي در دهان شکايت دارند(15).

شکل4-2 : ليکن پلان اريتماتوز
نوع بولوز (شکل5-2)از انواع نادر ليکن پلان مي باشد. بول ها مي توانند از چند ميلي متر تا چند سانتي متر قطر داشته باشند.اين بولها در مدت کوتاهي پاره شده ،زخم دردناکي بر جاي مي گذارند.زخمها معمولا در مخاط باکال بخصوص نواحي خلفي وتحتاني ودر مجاورت مولر دوم وسوم و بطور ناشايعتر روي زبان،لثه وسطح داخلي لب ديده مي شوند(15).

شکل5-2 : ليکن پلان بولوز
نوع زخمي يا اولسراتيو(شکل 6-2)ناتوان کننده ترين نوع ليکن پلان دهاني است.از نظر باليني زخمهاي پوشيده شده با فيبرين به وسيله يک ناحيه اريتماتوز احاطه شده اند و در اغلب موارد اطراف اين ناحيه را نيز خطوط سفيد اشعه اي فرا گرفته اند.اين نما ممکن است نشانگر گرادياني از التهاب زير اپيتليالي باشد که در قسمت مرکزي ضايعه مشخص تر مي باشد.بيماران مبتلا از سوزش و درد هنگام غذا خوردن شکايت دارند.

شکل6-2 : ليکن پلان اولسراتيو
لثه متفلس شونده (Desquamative Gingivitis)(شکل 7-2)در برخي موارد آتروفي و زخم در مخاط لثه منجر به اين واکنش در لثه مي شود.اين حالت ممکن است در اثر ضايعات مختلفي ايجاد شود که معمولترين آن ليکن پلان است.بيماران از دردناک شدن لثه ها وگاهي خونريزي لثه ها هنگام مسواک زدن شکايت دارند.اين شرايط معمولا بعنوان ژنژيويت مارجينال در نتيجه افزايش پلاک تشخيص داده مي شوند و متاسفانه بيماران به مسواک زدن شديد تشويق مي شوند که باعث تفلس بيشتر لثه مي شود. .شناسايي ضايعه نياز به بيوپسي دارد و تشخيص با روش ايمونوفلورسنت قطعي مي شود (16).

شکل7-2 : Desquamative Gingivitis

تشخيص و تشخيص افتراقي
براي تاييد تشخيص باليني صحيح،خطوط رتيکولر يا پاپولها بايد حضور داشته باشند اما اين اجزاي پاتوگنومونيک مي توانند با ضايعات پلاک مانند،اريتماتوز يا زخمي هم همراه باشند.
تشخيص ليکن پلان رتيکولر براساس يافته هاي باليني است.خطوط سفيد مشبک دوطرفه در خلف مخاط باکال مشخصه اصلي آن است.در صورت اضافه شدن کانديدا بر روي ضايعات،تشخيص مشکل تر مي شود زيرا ارگانيسم مي تواند طرح رتيکولر مختص ليکن پلان را مخدوش نمايد.انواع پلاک مانند و اولسراتيو ليکن پلان هميشه به بررسي آزمايشگاهي نياز دارند زيرا ممکن است از لحاظ کلينيکي به برخي از ضايعات مخاطي ديگر مثل بدخيمي ها،لوپوس اريتماتوز يا استوماتيت زخمي شونده شبيه باشند.نمونه برداري از ضايعات ليکن پلان اروزيو به ويژه زخم هايي که در کام نرم،طرفين و سطح شکمي زبان يا کف دهان قرار دارند،ضروري است تا بتوان تغييرات پيش بدخيمي يا بدخيمي را رد نمود (16).در ضايعات اريتماتوز لثه پيدا کردن خطوط يا پاپولها ممکن است دشوار باشد و معمولا براي تشخيص اين نوع ليکن پلان،بيوپسي ضرورت دارد.
ليکن پلان دهاني را اغلب مي توان از واکنش ليکنوئيدي نسبت به مواد دنداني که بيشتر در مخاط گونه و حاشيه طرفي زبان ايجاد ميشود،افتراق داد چون معمولا ليکن پلان درگيري منتشرتر وگسترده تري نشان ميدهد. ممکن است انجام آزمايش به منظور تشخيص آلرژي تماسي با تست پوستي در برخي موارد نياز باشد.
بثورات دارويي ليکنوئيدي دهاني ، مشخصات باليني و هيستوپاتولوژي مشابه ليکن پلان دارند.تاريخچه بيماري ممکن است نشانه هايي از اينکه کدام دارو ممکن است علت ضايعه باشد را در اختيار ما قرار دهد.قطع دارو يا تعويض آن قابل اطمينان ترين روش تشخيصي است که در بعضي موارد امکان پذير نمي باشد(2).
GVHD دهاني نماي باليني مشابه ليکن پلان دارد اما معمولا ضايعات آن منتشر است. واکنشهاي ليکنوئيدي غالبا همراه با ساير مشخصات نظير خشکي دهان،درگيري پوستي موضعي و اختلال عملکرد کبدي ديده مي شوند اما ممکن است واکنش ليکنوئيدي دهاني بعنوان تنها علامت باليني GVHD باشد.
ضايعات دهاني مربوط به لوپوس اريتماتوز ديسکوئيد(DLE) هم در تشخيص افتراقي با ضايعات ليکن پلان دهاني قرار مي گيرند. ضايعات دهاني مربوط بهDLE گاهي اوقات خطوط سفيد اشعه واري مشابه ليکن پلان نشان مي دهند. با اين تفاوت که اين خطوط بطور مشخصي برجسته تر هستند که نشانگر هايپرکراتينيزاسيون مشخص اين خطوط است ودر يک محدوده مشخص و تيز ختم مي شوند.
ليکن پلان دهاني پلاک مانند را از لکوپلاکيا به واسطه عدم حضور اجزاي رتيکولر يا پاپولر در لکوپلاکيا مي توان افتراق داد.ليکن پلان اريتماتوز لثه نماي باليني مشابه پمفيگوئيد خوش خيم مخاطي را نشان مي دهد.در ضايعات پمفيگوئيد اپيتليوم به راحتي توسط پروب يا با اعمال يک نيروي خفيف از بافت همبند جدا مي شود(پديده نيکولسکي).
ضايعاتOLPممکن است در تشخيص افتراقي با ضايعات دهاني اريتم مولتي فرم يا ضايعات دهاني ناشي از آلرژي به داروهاي NSAID قرار گيرند که در تشخيص ليکن پلان از اين ضايعات وجود اجزاي پاپولر يا رتيکولر در اطراف زخم کمک کننده است(2).
هيستوپاتولوژي
بررسي هيستوپاتولوژيک جهت افتراق انواع واکنشهاي ليکنوئيدي دهاني سودمند نيست چرا که هر 4نوع واکنشهاي ليکنوئيدي نماي هيستوپاتولوژيک مشابه دارند.بلکه اين روش ابزاري مناسب براي تشخيص افتراقي واکنشهاي ليکنوئيدي دهاني از سايرضايعات مخاطي ميباشد.
ويژگيهاي هيستوپاتولوژيک OLPعبارتند از(شکل8-2):
1.مناطق هايپرپاراکراتوز يا هايپرارتوکراتوز که اغلب با ضخيم شدگي لايه گرانولر و دندان اره اي شدن retepegها همراه است.
2.دژنراسيون ميعاني يا نکروز سلولهاي لايه بازال
3.حضور نوار ائوزينوفيليک درست درزير غشاي پايه که نشانگر پوشش فيبريني لامينا پروپريا است.
4.اينفيلتراسيون نواري شکل لنفوسيتها و ماکروفاژها در لايه ساب اپيتليال
رسوب آنتي باديها و اجزاي کمپلمان هم قابل مشاهده است اما چون پاتوگنومونيک اين ضايعه نمي باشد به عنوان يک تکنيک تشخيصي رايج به کار نمي رود(2).
داخل اپيتليوم ،ميزان سلولهاي لانگرهانس و نسبت سلولهايCD4+/CD8+ افزايش نشان مي دهد.احتمالا اين سلولها آنتي ژنها را پردازش کرده و به لنفوسيتهاي Tمعرفي مي کنند.اجسام بيضي شکل ائوزينوفيليک که نشانگر کراتينوسيتهاي آپوپتوتيک مي باشد در بافت زمينه ديده مي شود.ايمونوفلورسانس مستقيم،حضور فيبرينوژن را در مناطق غشاي پايه در 100-90درصد موارد نشان ميدهد(15).
شکل8-2 : نماي هيستوپاتولوژيک ليکن پلان
درمان
بسياري از بيماران مبتلا به ليکن پلان هيچ شکايتي از زخم هاي خود ندارند.در چنين مواردي نيازي به درمان فعال نيست و پيگيري دوره اي کفايت مي کند. اما در بسياري از بيماراني که از انواع اريتماتوز،اروزيو و بولوز ليکن پلان رنج مي برند تمايل به تبديل زخم به SCC وجود دارد. لذا اهداف درماني ليکن پلان دهاني عبارتند از:تسکين درد و سوزش بيمار،بهبود زخمهاي دهاني و پيگيري هاي طولاني مدت جهت بررسي احتمال تغييرات بدخيمي بويژه در انواع اروزيو و آتروفيک OLPکه تمايل زيادي به بدخيم شدن دارند(19).
Andersenتخمين ميزند که 41درصد از ضايعات رتيکولر خود بخود بهبود مي يابد در حاليکه 12% از ضايعات آتروفيک،7درصد ضايعات پلاک مانند و5درصد ضايعات اولسراتيو بدون درمان بهبود مي يابند. از آنجايي که اتيولوژي ليکن پلان دهاني نامشخص است اصول پايه براي ارائه درمانهاي پيشگيري کننده وجود ندارد.بنابراين هدف همه استراتژيهاي درماني رايج ،کاهش يا حذف علائم مي باشند(2).
اگر ايجاد ضايعه با شروع يک درمان دارويي خاص همراه باشد ممکن است ضايعه،واکنش ليکنوئيدي باشد و بايد قطع يا تغيير درمان دارويي مد نظر قرار گيرد. اگر ضايعات در مجاورت ترميم هاي آمالگام باشند،حساسيت به آمالگام ميتواند فاکتور مهمي باشد و جايگزيني ترميم ها با ماده ديگر مورد توجه قرار گيرد. اگر هيچ فاکتور مداخله گري شناسايي نشود،درمان تجربي استفاده مي شود و به کاهش علائم کمک مي کند.
ليکن پلان غير اروزيو غالبا بدون علامت است وهيچ درمان فعالي براي آن توصيه نمي شود.در صورت وجود سوزش خفيف دهانشويه کلرهگزيدين مي تواند در کاهش علائم موثر باشد.در مقابل، انواع اروزيو ليکن پلان نيازمند درمان است (18).
درمانهاي معمول براي OLP عبارتند از: کورتيکوستروئيدهاي موضعي و سيستميک،سيکلوسپورين، مايکوفنولات مفيتيل، متوتروکسات،داپسون،گريسئوفولوين، رتينوئيدها ،پيمکروليموس ،تاکروليموس، PUVA،ليزر308 nm-excimer،هيدروکسي کلروکين و هپارين با وزن مولکولي پايين(enoxaparin)(20).
داروهاي موضعي متعددي براي درمان OLP پيشنهاد شده اند که شامل استروئيدها،مهارکننده هاي کلسي نورين(سيکلوسپورين و تاکروليموس) و رتينوئيدها مي باشد.از بين اينها استروئيدهاي موضعي بطور وسيعي استفاده مي شوند که اغلب بعنوان اولين انتخاب درماني پيشنهاد مي شوند.برخي تحقيقات استروئيدهاي قوي تر نظير کلوبتازول پروپيونات را در مقابل استروئيد هاي متوسط مثل تريامسينولون استونايد توصيه مي کنند.عود ضايعه شايع است و روش معمول پيشگيري از آن شامل استفاده از استروئيدها در پايين ترين دوز ممکن مي باشدتا بيمار را بدون علامت نگه دارد.اين روش نياز به تنظيم ميزان استروئيد براي هر بيمار دارد.زماني که استروئيدهاي موضعي قوي استفاده مي شوند عفونت قارچي ممکن است ايجاد شود.هنگامي که دفعات کاربرد استروئيدها بيش ازيک بار در روز باشد درمان همزمان با داروهاي ضدقارچ ضرورت مي يابد (2). دليل استفاده از کورتيکوستروئيدها، توانايي اين دسته از داروها براي تنظيم التهاب و پاسخ ايمني است(15) .

مروري بر مقالات
ضايعات مخاطي ليکن پلان که در برخي موارد زخمي هم هستند ناراحتي و ناتواني قابل توجهي در بيماران ايجاد مي کنند.در چنين مواردي درمان انتخابي،تضعيف سيستم ايمني بدن مي باشد.اما تضعيف جنراليزه ايمني بدن عوارض جانبي قابل توجهي دارد بنابراين استفاده از روشهاي اختصاصي تضعيف ايمني که قابل تحمل تر هستند و کمترين عوارض جانبي را دارند،عاقلانه تر بنظر مي رسد.چند سال قبل داروي ايمنو ساپرسور جديدي به نامmycophenolate mofetil (MMF) در درمان بيماريهاي التهابي و خودايمني پوستي معرفي شد که به طور اختصاصي و قابل برگشت،تکثير لنفوسيتهاي Tفعال شده را محدود مي کند.علاوه بر اين MMF به طور موفقيت آميزي در درمان بيماريهاي پيوند عليه ميزبان(GVHD)استفاده شده است.مشخصه هر دو بيماريGVHD و ليکن پلان حضور لنفوسيت هاي Tفعال شده مي باشد که نقش محوري در تشکيل زخم دارد.
Uta Frielingوهمکاران مصرف دوکپسول500 ميلي گرميMMFرا 2 بار در روز در بهبودي کامل ضايعات ليکن پلان اروزيو پوستي موثردانسته انددرحاليکه درمانهاي قبلي باکورتيکوستروئيدهاي سيستميک وموضعي موجب وخيمترشدن وضعيت در دو مورد از سه بيمارموردبررسي شده بودند.بنابر اين مطالعه MMF در درمان ليکن پلان منتشر وليکن پلان پوستي-مخاطي شديد و مقاوم به درمان موثر بوده است(4).
در مطالعه ايChoو همکاران در سال 2010 در آمريکا ازنيم گرمMMFخوراکي دوباردرروزبمدت 4هفته و پس از آن يک گرم MMFدوبار در روز حداقل بمدت 29 هفته بر روي شانزده بيمار استفاده کرده و83درصد موفقيت رادرکاهش علايم ليکن پلانوپيلاريس مقاوم به درمان گزارش کرده اند(9).
مطالعه ديگري در آلمان در سال 2001 توسط Wohlrab و همکاران بر روي سه بيمار مبتلا به پسوريازيس انجام شده واستفاده از کرم MMF دو درصد دو بار در روز بمدت يک هفته موجب کاهش چشمگير در قرمزي،التهاب و پوسته پوسته شدن ضايعات پوستي پسوريازيس شده و درمقايسه با کرم1/0درصدبتامتازون دقيقا به همان اندازه موثر بوده است(21).
Knappوهمکاران در سال 2003 در آلمان کارآيي قطره چشمي 1درصدMMFرادرمطالعات حيواني مورد بررسي قرارداده اندواستفاده موضعي ازاين دارو را پس ازعمل پيوند قرنيه مفيد دانسته و همچنين اين فرم دارويي را در افزايش ميزان جذب دارو در قرنيه موثر گزارش کرده اند(8).
Nousariوهمکاران در مطالعه اي استفاده ازفرم خوراکي اين دارو را با دوز1250-500 ميلي گرم دو بار در روز بر روي چهار بيمار مبتلا به پمفيگوس ولگاريس،يک بيمار مبتلا به بولوزپمفيگوئيد،يک بيمار مبتلا به پمفيگوس فولياسه،يک بيمار مبتلا به بيماري کرون و يک بيمار مبتلا به پسوريازيس بررسي کرده وآن را دارويي مطمئن وکاملا موثر دانسته اند(7).

مکانيزم اثر مايکوفنولات مفيتيل (Mycophenolate Mofetil)
شکل9-2 : فرمول شيميايي مايکوفنولات مفيتيل و مايکوفنوليک اسيد
مايکوفنولات مفيتيل(MMF)يک داروي ايمونوساپرسيو و پيش ساز اسيدمايکوفنوليک(MPA)(شکل 9-2) مي باشدکه پس از مصرف خوراکي در دستگاه گوارش تبديل به فرم فعال دارو يا مايکوفنوليک اسيد مي گردد اما اين تبديل شيميايي توسط تمام انواع آنزيمهاي استراز قابل انجام است که در نقاط مختلف بدن و بافتهاي مختلف و حتي بصورت داخل سلولي موجود مي باشد.سپس MPAموجب مهار شدن آنزيم IMPDHشده وباتوقف توليد پورينها که براي رشد لنفوسيتهايTضروري است،بطور برگشت پذير سيستم ايمني را مهارميکند.(شکل 10-2)(13).
شکل 10-2 مکانيزم اثر مايکوفنولات مفيتيل

فصل سوم
مواد و روش کار

نوع مطالعه:کارآزمايي باليني
* جامعه آماري و نمونه مورد مطالعه
در اين مطالعه کارآزمايي باليني ابتدا تعداد 27 نفر از بيماران مبتلا به ليکن پلان دهاني مراجعه کننده به بخش بيماريهاي دهان و فک و صورت دانشکده دندانپزشکي تبريز که تمايل به همکاري داشتند انتخاب شدند. از بين اين بيماران 10 نفر داراي زخم اولسراتيو دو طرفه بودند و بصورت موردي-شاهدي دوسوکور وارد مطالعه شدند(گروه اول). در 17 نفر ضايعه دو طرف همسان و همخوان نبوده و فقط داراي زخم اولسراتيو يک طرفه بودند و به دليل محدوديت تعداد نمونه بصورت قبل و بعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).در طي درمان 2نفر از گروه اول و 2 نفر از گروه دوم به علت بعد مسافت و عدم توانايي براي رفت و آمد در طول پيگيري هاي هفتگي،تمايل به همکاري نداشتند و لذا از مطالعه خارج شدند.بنابر اين در نهايت 8 نفر در گروه اول و 15 نفر در گروه دوم، چهارهفته درمان را به پايان رساندند.
* روش نمونه گيري
با توجه به بررسي پرونده هاي چند سال قبل و برآورد تعداد مراجعين در طول مدت پژوهش، از روش نمونه گيري آسان دردسترس استفاده شد.
* حجم نمونه
در ابتدا پرونده کليه بيماران مراجعه کننده به بخش بيماريهاي دهان دانشکده دندانپزشکي تبريز از سال 86 تا 91 که تشخيص بيماري ليکن پلان اروزيو در مورد آنها قطعي بود و واجد شرايط ورود و فاقد شرايط خروج از مطالعه بودند انتخاب شدند و با اين بيماران در خصوص تمايل به شرکت در مطالعه تماس گرفته شد و نحوه انجام پژوهش به آنها توضيح داده شد،20 نفرازميان اين افراد اعلام آمادگي کردند و برآورد کرديم که حدودا 7 نفر در طول يک سال اخير در طي پژوهش، از بين مراجعه کنندگان به دانشکده و افراد ارجاع شده ازمطب هاي خصوصي ،معاينه شده و وارد مطالعه شوند.لذا حجم نمونه 27بيمار در نظر گرفته شد.

* معيارهاي ورود
1. درزمان معاينه در صورت وجود علايم باليني ليکن پلان(2) و تشخيص قطعي ليکن پلان اروزيو حاصل از بيوپسي ناحيه درگير،بيمار انتخاب مي گرديد.
الف:بيماراني که داراي ضايعه اولسراتيو ليکن پلان در هر دو طرف بودند بصورت موردي-شاهدي وارد مطالعه شدند(گروه اول).
ب:بيماراني که داراي ضايعه اولسراتيو ليکن پلان دريک طرف بودند بصورت قبل وبعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).
2. تمامي بيماران در محدوده سني65-18 سال انتخاب شده اند.
* معيارهاي خروج
1. دريافت درمان دارويي براي ليکن پلان طي يک ماه گذشته
2. وجود ضايعات ليکنوئيد واکنشي
3. بيماران داراي مشکل سيستميک يا بيماريهاي پوستي که سيستم ايمني را تحت تاثير قرار ميدهند.
4. بروز هرگونه عارضه جانبي داروي مايکو فنولات مفيتيل در طي مطالعه
* روشهاي آماري
داده هاي بدست آمده از مطالعه با استفاده از روشهاي آماري توصيفي(ميانگين-انحراف معيار)آزمون Tجفت شده و با استفاده از نرم افزار آماريSPSS v.16 مورد بررسي و تجزيه و تحليل آماري قرارگرفت.در اين مطالعه مقدار P کمتر 05/0از لحاظ آماري معني دار تلقي گرديد.
* روش ساخت دارو
براي ساخت داروي مخاط چسب مايکوفنولات ابتدا يک سيستم حلال مناسب مورد استفاده قرارگرفت که بتواند هم پليمرهاي مورد استفاده و هم دارو را به خوبي در خود حل نمايد. اين سيستم حلال همچنين بايد قابليت تبخير بالا داشته باشد تا بتوان آن را از ساير مواد جدا نمود. در اين مطالعه از مخلوط آب، اتانول ،استون با نسبتهاي 25، 50 و 25 درصد حجمي استفاده شد. استون بعنوان حلال بسيار خوب براي داروي مايکوفنولات به سيستم حلال اضافه گرديد. براي فرمولاسيون علاوه بر ماده موثره دارويي از مخلوط پليمرهاي چسبنده و پليمرهاي تشکيل دهنده لايه نازک (Film Former) استفاده گرديد. از مخلوط دو نوع پلي اتيلن گلايکول سبک و سنگين بعنوان پليمرهاي تشکيل دهنده لايه نازک و از پلي وينيل پيروليدون، هيدروکسي پروپيل متيل سلولز (HPMC) بعنوان پليمرهاي چسبنده استفاده شد. همچنين دي اتيل فتالات بعنوان پلاستي سايزر (منعطف کننده) درفرمولاسيون استفاده گرديد. فرمولاسيونهاي متعدد تهيه شده و با توجه به خصوصيات لايه نازک ايجاد شده درصدهاي مواد فوق الذکر مشخص گرديد. پلي اتيلن گلايکول هاي استفاده شده از گريدهاي 300 و 2000 ساخت مرک آلمان، پلي وينيل الکل گريد K90 ساخت BASF آلمان و هيدروکسي پروپيل متيل سلولز گريد K4M ساخت کمپاني Colorcon انگلستان براي اين منظور استفاده گرديد. به دليل اينکه داروي MMF براي اولين بار در دنيا به فرم مخاط چسب توليد مي شد لذا نسبتهاي مختلف از اين مواد بکار برده شده و فرمولاسيونهاي بدست آمده از آنها از لحاظ يکنواختي و ميزان چسبندگي بررسي شد تا در نهايت يک فرمولاسيون بعنوان فرمولاسيون منتخب تعيين گرديد. براي تهيه مخاط چسب ابتدا تمام اجزاء فرمولاسيون در مخلوط حلالهاي مورد نظر وارد شده و درب بشر با پارافيلم کاملا مسدود گرديد تااز تبخير حلال جلوگيري گردد. مخلوط حاصل بمدت 24 ساعت در همزن مغناطيسي بهم زده مي شد تا آنکه اجزاء مربوطه کاملا حل شده و محلول ويسکوز و يکنواختي ايجاد نمايند سپس اين محلول ويسکوز روي يک صفحه صاف سيليکوني گسترده شده و اجازه داده مي شد تا حلالهاي آن تبخير شوند. مواد جامد باقيمانده بصورت يک لايه پليمري شفاف و بسيار نازک حاوي دارو روي صفحه سيليکوني باقي مي ماند که همان فرمولاسيون مخاط چسب مي باشد. براي جلوگيري از خشک شدن فرمولاسيون بايد آن را در ظروف مقاوم به رطوبت نگهداري نمود. تمام اجزاء و پليمرهاي بکار رفته در اين فرمولاسيون در آب محلول مي باشند لذا پس از مصرف به آرامي در بزاق و مايعات دهان حل شده، ماده موثره دارويي خود را آزاد مي نمايد تا اينکه بطور کامل محو گردد. هر چه ضخامت لايه بيشتر باشد مدت زمان بيشتري براي حل شدن کامل آن نياز خواهد بود لذا دراين مطالعه ضخامت در حدي تنظيم شد که در عرض 2 تا 3 ساعت بطور کامل حل شود(شکل 1-3 ).
(b) (c) (a)
(d) (e) (f)
شکل 1-3:روش آزمايشگاهي ساخت مخاط چسب MMF(a)پودر مايکوفنولات مفيتيل(b)اجزاي مختلف فرمولاسيون بر روي هم زن مغناطيسي به حلال اضافه مي شود.(c)محلول حاوي داروي مايکوفنولات مفيتيل ومحلول بدون دارو که در ظروف شيشه اي تيره رنگ و در يسته نگهداري ميشوند تا از تبخير حلال ممانعت شود.(d)جهت بدست آوردن ضخامت مناسب،حجم مورد نظر از محلول توسط بشر اندازه گيري شده و بر روي صفحه سيليکوني گسترده مي شود.(e)محلول گسترده شده در هواي آزاد قرار داده مي شود تاحلال هاي آن تبخير شوند و مواد جامد بصورت يک لايه پليمري شفاف و نازک روي صفحه سيليکوني باقي بماند.(f)مخاط چسب بدست آمده پس از خشک شدن کامل

* روش استفاده از داروي مخاط چسب
به بيمار



قیمت: تومان


دیدگاهتان را بنویسید